前列腺癌症是全球第二大男性常见癌症，也是男性第六大癌症死因。在我国前列腺癌发病和死亡均处于较低水平，但呈现逐年递增的趋势：2000年到2014年间，中国前列腺癌的发病率增加了11.5%，且农村区域的增长高于城市，确诊患者的平均年龄略有降低[1]。
早期的前列腺癌是完全可治的，但前列腺癌可转变为去势抵抗性前列腺癌（CRPC）[2]，进入CRPC阶段后，患者病情恶化，生存时间会明显缩短。在治疗CRPC方面，2018年美国食品药品监督管理局（FDA）批准阿帕他胺上市后[2]，阿帕他胺已被多个国家批准治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（中国也已获批）。
2018年《新英格兰医学杂志》发布阿帕他胺的获批研究SPARTAN研究显示，比起安慰剂，阿帕他胺可将非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）患者的无转移生存期（MFS）从16.2个月显著延长至40.5个月[3]，推迟远处转移发生超过2年，取得了前所未有的疗效突破。
阿帕他胺是新一代的强效雄激素受体拮抗剂，基于其在疗效方面的巨大突破引人瞩目，那么，我们不禁好奇阿帕他胺药理和毒理方面有哪些特殊的作用机制呢？
阿帕他胺如何发挥药理作用？
▎阿帕他胺对雄激素受体的亲和性是第一代AR的7-10倍
前列腺癌细胞的增殖和存活依赖于雄激素受体（AR），因此复发性前列腺癌的标准治疗为通过促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）或手术去势降低雄激素水平，常称作雄激素阻断治疗（ADT）。
阿帕他胺是一种竞争性雄激素受体（AR）拮抗剂，主要通过抑制AR核转位、抑制DNA与雄激素反应元件结合来抑制AR信号转导[4]，如阿帕他胺可抑制前列腺癌相关基因（如编码前列腺特异性抗原、跨膜丝氨酸蛋白酶的基因）的转录，使蛋白质水平呈浓度依赖性降低[4]。此药的作用机制也不同于第一代抗雄激素药物比卡鲁胺。
并且与比卡鲁胺相比，阿帕他胺对雄激素受体的亲和性是第一代的7-10倍，说明阿帕他胺属于更强效的抗雄激素药物。而在与γ氨基丁酸（GABA受体）的亲和性上，比卡鲁胺是阿帕他胺的4倍；γ氨基丁酸在中枢神经系统（CNS）有着重要作用，这说明阿帕他胺具有更少的中枢神经系统相关不良反应[4]。
此外，阿帕他胺作为AR的强效选择性拮抗剂，与其他核激素受体（如孕酮受体、雌激素受体或糖皮质激素受体）无显著结合作用，避免了药物选择性不高而引起的不良反应。
这么强的药理作用，它的实际抗肿瘤效果如何呢？模型研究显示阿帕他胺可以剂量依赖性方式抑制肿瘤生长，促进肿瘤消退且效果优于比卡鲁胺。阿帕他胺（10mg/kg）给药处理5天后，可观察到抗增殖作用。以相同剂量处理25天，给药组的 LNCaP/AR-CS 肿瘤细胞凋亡水平高于溶媒对照组。在鼠类CRPC模型中，去势雄性免疫缺陷小鼠分别给予药物溶媒和阿帕他胺（10mg/kg/day）进行治疗，在为期17天的给药后，可以明显检测到给药组的肿瘤量降低。
而在抗肿瘤疗效方面，给去势的裸鼠种植LNCaP/AR肿瘤，分别用给予阿帕他胺或比卡鲁胺，发现阿帕他胺组有80%的裸鼠肿瘤消退达50%，而比卡鲁胺组仅有10%的裸鼠出现肿瘤消退，阿帕他胺表现出较好的抗肿瘤活性。
▎阿帕他胺口服吸收快，代谢产物仍具抗肿瘤活性
在明确药物的药理机制后，药物在体内的过程等有什么优势？众所周知，药物的吸收、分布等是影响治疗效果的重要因素，阿帕他胺在体内吸收迅速，且口服生物利用度为100%，表明药物口服后被完全吸收。
药物口服后中位达峰时间（tmax）为2小时，随餐服用后，tmax延迟了2小时左右。因此药物可单独服用或随餐服用。药物吸收后，与血浆蛋白结合率为96%，主要与血浆蛋白结合且没有剂量依赖性。
在代谢方面，阿帕他胺主要经肝药酶（CYP2C8和CYP3A4）代谢，代谢是该药的主要消除途径。此外，部分代谢产物（N-甲基阿帕他胺）仍然具有抗肿瘤活性。N-甲基阿帕他胺在体内也广泛分布，且代谢物被缓慢清除。根据药物的体内过程，设计药物的给药方案：阿帕他胺每日一次服药即可，给药周期为28天。
表1：阿帕他胺药物代谢动力学
疗效显著、药理作用明确的阿帕他胺，在安全性方面是否也能不负所望？
阿帕他胺治疗前列腺癌，兼顾安全与疗效
▎大多不良反应为1-2级，受试者耐受性良好
在安全性方面，阿帕他胺所导致的严重不良反应发生率较低，大多不良反应较轻，大不会致残或严重干扰正常生活。在参与阿帕他胺临床实验的408例健康受试者中，药物单次给药在健康受试者中耐受性良好，大多数不良反应仅为1-2级（如皮疹或疲乏），≥2级的不良反应为恶心。
当然，为了确保患者用药安全，扩大用药项目、指定患者用药计划、单个患者用药请求等研究也将持续开展。
健康患者用药不良反应较轻，那合并其他疾病的患者（如肝损害），服用药物后是否会影响药物发挥作用？在肝功能正常和原有轻度（Child-Pugh A 级）或中度（Child-Pugh B 级）肝损害受试者中评估阿帕他胺和N-去甲基阿帕他胺的血浆PK。结果显示：对于轻中度肝损害患者，接受药物治疗后，不会影响阿帕他胺的暴露量。因此轻中度肝损害患者无需调整初始剂量。
除了临床研究，毒理学研究也评估了阿帕他胺对心血管系统、生殖系统等影响。在关于心血管系统影响上，一项动物实验显示比格犬按口服给予阿帕他胺（≤40mg/kg）后，心血管系统/心电图参数均显示正常。在重复给药毒理学研究中，也未见变化心电图参数变化。
在有关生殖系统影响上，阿帕他胺为雄激素受体拮抗剂，因而服用期间可见附睾精子浓度呈药物剂量性降低，但这主要与阿帕他胺的药理活性有关。也可能出现暂时性第二性腺变小、附睾重量减轻。在停药2个月后，所有暂时性影响完全消失，精子结果、交配率和生育率均可恢复正常。阿帕他胺较好地维持了疗效和毒性的平衡，在保证疗效的同时，不良反应较轻，患者耐受性良好。
专家点评
■ 点评1
阿帕他胺作为新一代的竞争性雄激素受体（AR）拮抗剂，2018年2月14日，美国FDA基于国际多中心随机双盲安慰剂对照的 SPARTAN III期临床试验结果将其批准用于非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC）患者治疗。与第一代药物比卡鲁胺相比，其药效学具有明显优势，虽然结合在同一配体部位，但其对AR亲和力高7-10倍，此外还具有其他作用机制包括阻止AR核易位和抑制AR复合物与DNA反应元件结合，抑制肿瘤细胞增殖、增加凋亡而使肿瘤体积缩小。 在安全性方面，阿帕他胺不良反应大多较轻，主要包括疲倦、高血压和皮疹，干扰正常生活的严重不良反应发生率较低。 阿帕他胺口服生物利用度接近100%，血浆蛋白结合率为96%，主要经肝脏药物代谢酶CYP2C8和CYP3A4代谢。提醒注意的是，在低蛋白血症患者用药时要考虑药物蛋白结合会受到影响，药效学也会受到影响；另外，需要注意与其他药物之间可能存在药物代谢途径的相互作用。专家简介
余自成教授
博士，主任药师，同济大学硕士研究生导师。同济大学附属杨浦医院药学部主任、药物临床试验机构常务副主任兼机构办公室主任、临床药学教研室主任，上海市杨浦区临床药学重点学科负责人，上海市临床药学重点专科负责人,上海市杨浦区临床药事质控组组长。中国药学会优秀药师（2013）。 《中国临床药学杂志》副主编、《中南药学》 副主编、《中国新药与临床杂志》编委、《Annals of Pharmacotherapy》中文版编委、《世界临床药物》编委、中国药理学会治疗药物监测研究专委会委员、中国医药教育协会临床合理用药专业委员会委员、上海市康复医学工程研究会临床药学专委会常委、上海市药学会医院药学、药物治疗专委会委员、上海市医学会临床药学专科分会委员、上海市临床药师培训工作专家委员会委员、上海市医院协会临床药事管理专委会委员、上海市药理学会临床药理、临床试验专委会委员、上海市中西医结合学会药物专委会委员、上海市医学会医疗事故技术鉴定专家库成员。■ 点评2
从药学的角度来看，一个好的药品至少要从有效性和安全性两方面来评价。AR拮抗剂长期使用后出现耐药以及出现明显的中枢不良反应是其遇到的最大困难，阿帕他胺是否具备优势呢？ 1. 有效性：毋庸置疑，阿帕他胺不仅有效，而且强效。作为雄激素受体拮抗剂，它的作用比第一代AR拮抗剂强，受体亲和力是第一代的7-10倍。其实不一定作用越强越好，因为第一代已经很强了，但阿帕他胺作用强，其用药剂量就会大大降低，这样的好处不仅仅是经济成本的节约，更重要的是低浓度给药可以减少像恩扎卢胺长期治疗后出现拮抗剂转变为激动剂的缺点，从而减少了长期治疗后耐药性的产生。 2. 安全性：首先，非甾体类拮抗剂没有甾体类拮抗剂的的激素样副作用；其次，低剂量给药可以减少其中枢血药浓度，而其对GABA受体亲和力又比较弱，所以中枢的不良反应就会减少；再加上其对AR的选择性增强，所以也减少了因此导致的不良反应。 所以，从药理学特点上看，阿帕他胺在有效性和安全性上都取得了明显的进步，希望能够在临床发挥更好的优势。专家简介
王卓教授
药理学博士，上海长海医院药学部副主任。主任药师，临床药学博士生导师，国家临床药师培训基地带教老师。 中国药师协会TDM分会副主任委员；中国药理学会TDM研究专业委员会常务委员，临床药师学组主任委员；全军临床药学研究专业分委会副主任委员；上海市医学会临床药学分会委员，感染学组组长。《中国医院用药评价与分析》杂志副主编，《中国药房》《中国药业》《世界临床药物》《中国现代应用药学杂志》《药学实践杂志》《药学服务与研究》等杂志编委。 发表论文100余篇，主编专著2部，副主编4部，授权发明专利3项。主持国家自然科学基金3项、新药重大专项任务1项、其他课题10项。曾获国家科技进步二等奖（第7）、军队科技进步二等奖（第3）和医疗成果二等奖（第4）、军队医疗成果三等奖（第1）、教学成果三等奖（第2）、上海药学科技二等奖（第1）、医学科技三等奖（第3）、第二军医大学教学成果一等奖1项（第2）。参考文献：
[1]Zheng R S , Gu X Y , Li X T, et al. [Analysis on the trend of prostate cancer incidence and age change incancer registration areas of China, 2000 to 2014].[J]. Zhonghua yu fang yi xueza zhi Chinese journal of preventive medicine, 2018, 52(6):586. [2]El-AmmJ , Aragon-Ching J B . The Current Landscape of Treatment in Non-MetastaticCastration-Resistant Prostate Cancer[J]. Clinical Medicine Insights: Oncology,2019, 13. [3] Matthew R Smith,et al.Apalutamide Treatment and Metastasis-free Survival in Prostate Cancer. N Engl JMed . 2018 Apr 12;378(15):1408-1418. [4]CleggNJ, Wongvipat J, Joseph JD, et al. ARN-509: a novel antiandrogen for prostatecancer treatment. Cancer Res. 2012;72(6):1494-1503. [5]Gul A, Garcia JA, BarataPC. Treatment of non-metastatic castration-resistant prostate cancer: focus onapalutamide. Cancer Manag Res. 2019;11:7253-7262.
